TLENEK AZOTU (NO)
A gdybyś mógł powiedzieć NIE biofilmowi?
Leczenie infekcji spowodowanych biofilmem jest trudnym wyzwaniem, które wymaga nowych rozwiązań.
Pomimo postępów w technologii opatrunków i najlepszych praktyk, leczenie ran znajduje się w kryzysie: liczba trudno gojących się ran rośnie, a konsekwencje dla systemu opieki zdrowotnej, w tym większe stosowanie antybiotyków, stanowią wyzwanie.
Aby poprawić leczenie trudno gojących się ran, konieczne jest zajęcie się uporczywym biofilmem, który jest obecny w większości z nich. 1 Wiele opatrunków wykazuje skuteczność przeciwbakteryjną, jednak mikrośrodowisko rany jest złożone i wpływają na nie różne czynniki.
Wydaje się, że niektóre środki miejscowe wpływają w różnym stopniu na strukturę biofilmu.
Niemniej jednak nadal istnieje zapotrzebowanie na rozwiązania posiadające zdolność do zwalczania i zapobiegania powstawaniu biofilmu, chroniąc zdrowe tkanki i wspierając środowisko sprzyjającego gojeniu.2,3
Tlenek azotu, endogenny środek przeciwdrobnoustrojowy, stał się atrakcyjną możliwością w protokołach leczenia ran.4
Tlenek azotu (NO) w gojeniu ran
NO jest naturalnym, szerokim zakresem środków przeciwdrobnoustrojowych wytwarzanych w odpowiedzi na infekcję w ramach odpowiedzi zapalnej. 5,6
Na przykład źle kontrolowani pacjenci z cukrzycą wykazują zmniejszoną produkcję NO, co wiąże się z upośledzonym gojeniem i rozwojem rany trudno gojącej się. 4,7
Unikalne właściwości NO doprowadziły do jego zastosowania w innowacyjnych rozwiązaniach medycznych w zakresie gojenia ran, jako miejscowego środka przeciwdrobnoustrojowego bez wykazanej oporności i połączonej aktywności przeciwko biofilmowi, co daje nadzieję na poprawę procesu leczenia ran i wyników leczenia pacjentów. 4,8
Działanie przeciwdrobnoustrojowe
NO jest środkiem przeciwdrobnoustrojowym o szerokim spektrum i wielu sposobach działania na białka, lipidy i kwasy nukleinowe, wywierając połączone działanie w celu zabicia bakterii ze względu na zwiększoną zdolność do przenikania przez ścianę komórkową drobnoustrojów, hamowania replikacji komórek drobnoustrojów i zakłócania ważnych procesów mikrobiologicznych. 9-12
Działanie przeciwdrobnoustrojowe NO wynika z jego zdolności do przenikania do wnętrza komórek drobnoustrojów i wywierania kombinacji synergicznych działań przeciwbakteryjnych w celu zabijania bakterii.
- NO zwiększa przepuszczalność komórek drobnoustrojów
Jako mała, lipofilowa cząsteczka, NO swobodnie wnika do wnętrza bakterii, dezaktywując zarówno białka wewnętrznej ściany komórkowej, jak i, w zależności od dawki, rozpad dwuwarstwy lipidowej, co prowadzi do degradacji i zwiększonej przepuszczalności komórek drobnoustrojów. 6,13-16 - NO hamuje replikację
Ponieważ NO przemieszcza się do komórki drobnoustrojów, może również uszkodzić lub zniszczyć DNA drobnoustrojów i hamować jego replikację, prowadząc do dysfunkcji i śmierci komórek drobnoustrojów. 13,17,18 - NO zakłóca ważne procesy mikrobiologiczne
NO zakłóca również procesy metaboliczne i oddechowe poprzez inaktywację klastrów żelaza i siarki, które są niezbędnymi kofaktorami enzymów do ekspresji genów, metabolizmu i oddychania komórkowego. 19-21
Podróż NO przez komórki bakteryjne
Etapy
NO inaktywuje białka zewnątrzkomórkowe, swobodnie przenika przez ściany komórkowe bakterii i dezaktywuje białka wewnętrznej ściany komórkowej
NO niszczy (lub uszkadza) DNA drobnoustrojów
NO hamuje replikację DNA
NO inaktywuje klastry żelazowo-siarkowe niezbędne w metabolizmie, oddychaniu itp.
Aktywność antybiofilmowa
Działanie antybiofilmowe NO wynika z jego zdolności do ujawniania bakterii i hamowania mechanizmów obrony i odporności biofilmu. 6,17-23
- Rozpad matrycy biofilmu
NO rozkłada ochronne zewnątrzkomórkowe substancje polimerowe, które tworzą strukturę biofilmu, umożliwiając dalszą penetrację NO, innych środków przeciwdrobnoustrojowych i mechanizmów obronnych gospodarza w celu dotarcia do bakterii w środku. 24-26 - Rozprzestrzenianie się bakterii
Nawet przy niskich dawkach, poniżej stężenia bakteriobójczego, NO naśladuje sygnał bakterii biofilmu do rozproszenia się, odsłaniając je.13 - Upośledzona komunikacja bakteryjna
Dodatkowo NO upośledza komunikację bakteryjną, zmniejszając zarówno tworzenie się biofilmu, jak i zjadliwość bakterii w celu zmniejszenia ryzyka infekcji. Powoduje to większą podatność biofilmu na działanie środków przeciwdrobnoustrojowych, usuwając w ten sposób barierę w gojeniu. 27-29
Podróż NO przez biofilm
Etapy
NO rozbija macierz EPS biofilmu
NO powoduje dyspersję biofilmu
NO zapobiega komunikacji w obrębie biofilmu
Działanie przeciwdrobnoustrojowe
- Zwiększona przepuszczalność komórek drobnoustrojów
- Hamowanie replikacji
- Zakłócenie procesów mikrobiologicznych
Działanie przeciwdrobnoustrojowe
- Rozpad matrycy biofilmu
- Rozprzestrzenianie się bakterii
- Upośledzona komunikacja bakteryjna
AP-71715-POL-POL-v1
1Murphy C, Atkin L, Swanson T, Tachi M, Tan YK, Vega de Ceniga M, Weir D, Wolcott R. International consensus document. Defying hard-to-heal wounds with an early antibiofilm intervention strategy: wound hygiene. J Wound Care. 2020;29(Suppl 3b):S1–28.
2Cavanagh MH, Burrell RE, Nadworny PL. Evaluating antimicrobial efficacy of new commercially available silver dressings. Int Wound J. 2010;7:394-405.
3Weigelt MA, McNamara SA, Sanchez D, Hirt PA, Kirsner RS. Evidence-Based Review of Antibiofilm Agents for Wound Care. Adv Wound Care (New Rochelle). 2021 Jan;10(1):13-23. doi: 10.1089/wound.2020.1193. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32496980; PMCID: PMC7698998.
4Malone-Povolny MJ, Maloney SE, Schoenfisch MH. Nitric Oxide Therapy for Diabetic Wound Healing. Adv Healthc Mater. 2019;8(12):e1801210. doi:10.1002/adhm.201801210.
5Edmonds ME, Bodansky HJ, Boulton AJM, Chadwick PJ, Dang CN, D‘Costa R, Johnston A, Kennon B, Leese G, Rajbhandari SM, Serena TE, Young MJ, Stewart JE, Tucker AT, Carter MJ. Multicenter, randomized controlled, observer-blinded study of a nitric oxide generating treatment in foot ulcers of patients with diabetes-ProNOx1 study. Wound Repair Regen. 2018 Mar;26(2):228-237. doi: 10.1111/wrr.12630. Epub 2018 Jul 17. PMID: 29617058.
6Fang FC. Perspectives series: host/pathogen interactions. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity. J Clin Invest. 1997;99:2818-2825.
7Ahmed R, Augustine R, Chaudhry M, et al. Nitric oxide-releasing biomaterials for promoting wound healing in impaired diabetic wounds: State of the art and recent trends. Biomed Pharmacother. 2022;149:112707. doi:10.1016/j.biopha.2022.112707.
8Seabra, A.B. (2016). Antibiotic Resistance. || Can Nitric Oxide Overcome Bacterial Resistance to Antibiotics?. , (), 187-204. doi:10.1016/B978-0-12-803642-6.00009-5.
9Schairer DO, Chouake JS, Nosanchuk JD, Friedman AJ. The potential of nitric oxide releasing therapies as antimicrobial agents. Virulence. 2012 May 1;3(3):271-279. doi: 10.4161/viru.20328. Epub 2012 May 1. PMID: 22546899; PMCID: PMC3442839.
10Waite RD, Stewart JE, Stephen AS, Allaker RP. Activity of a nitric oxide-generating wound treatment system against wound pathogen biofilms. Int J Antimicrob Agents. 2018 Sep;52(3):338-343. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.04.009. Epub 2018 Apr 14. PMID: 29665443.
11Barraud N, Storey MV, Moore ZP, Webb JS, Rice SA, Kjelleberg S. Nitric oxide-mediated dispersal in single-and multi-species biofilms of clinically and industrially relevant microorganisms. Microb Biotechnol. 2009;2:370-378.
12Barraud N, Kelso MJ, Rice SA, Kjelleberg S. Nitric oxide: a key mediator of biofilm dispersal with applications in infectious diseases. Curr Pharm Des. 2015;21:31-42.
13Rong et al. Nitric oxide-releasing polymeric materials for antimicrobial applications: A review. Antioxidants 2019;8(11).
14Carpenter & Schoenfisch. Nitric oxide release: Part II. Therapeutic applications. Chem Soc Rev. 2012;41(10):3742.
15Wiegand et al. Antimicrobial effects of nitric oxide in murine models of Klebsiella pneumonia. Redox Biology. 2021;39(Dec 2020):101826.
16Dupree & Schoenfisch. Morphological analysis of the antimicrobial action of nitric oxide on Gram-negative pathogens using atomic force microscopy. Acta Biomat. 2009;5(5):1405-1415.
17Lepoivre et al. Inactivation of ribonucleotide reductase by nitric oxide. Biochem Biophys Res Com. 1991;179(1):442-448.
18Torrents. Ribonucleotide reductases: Essential enzymes for bacterial life. Front Cell Inf Micro. 2014;4(Apr):1-9.
19Fitzpatrick & Kim. Synthetic Modeling Chemistry of Iron-Sulfur Clusters in Nitric Oxide Signaling. Acc Chem Res. 2015;48(8):2453-2461.
20Radi. Protein Tyrosine Nitration: Biochemical Mechanisms and Structural Basis of Functional Effects. Acc Chem Res. 2013;46(2):550-559.
21Vanin. Physico-chemistry of dinitrosyl iron complexes as a determinant of their biological activity. Int J Mol Sci. 2021;22(19).
22Möller & Denicola. Diffusion of nitric oxide and oxygen in lipoproteins and membranes studied by pyrene fluorescence quenching. Free Radical Biology and Medicine. 2018;128:137-143.
23Hall, et al. Mode of Nitric Oxide Delivery Affects Antibacterial Action. ACS Biomat Sci Eng. 2020;6(1):433-441.
24Yu. Molecular Insights into Extracellular Polymeric Substances in Activated Sludge. Envir Sci Tech. 2020;54(13):7742-7750.
25Vu, et al. Bacterial extracellular polysaccharides involved in biofilm formation. Molecules. 2009;14(7):2535-2554.
26Chislett et al. Structural changes in model compounds of sludge extracellular polymeric substances caused by exposure to free nitrous acid. Water Res. 2021;188:116553.
27Heckler & Boon. Insights Into Nitric Oxide Modulated Quorum Sensing Pathways. Frontiers in Microbiology. 2019;10(Sept):1-8.
28Sharma, et al. Bacterial Virulence Factors: Secreted for Survival. Indian J Micro. 2017;57(1):1-10
29Vestby, et al. Bacterial biofilm and its role in the pathogenesis of disease. Antibiotics. 2020;9(2).
Duże straty mogą zacząć się od małych błędów
W chorobie, w której istnieje wiele trudnych zmiennych do kontrolowania, małe zaniedbania mogą być katastrofalne. Poprawa wiedzy na temat owrzodzeń cukrzycowej choroby stóp może mieć pozytywny wpływ na strategie zapobiegania i leczenia cukrzycowej choroby stóp.
Niewidzialna przeszkoda w gojeniu
Jednym z głównych powodów, dla których rany tak trudno się goją, jest obecność biofilmu, który wpływa na wszystkie fazy gojenia ran i jest uważany za niezależny czynnik opóźniający prawidłowe gojenie.